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第1450期(总第1450期) 2017年6月25日   本期四版  上一期  下一期  更多期次  
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揭开心脏调控分子机制的面纱

—— “细胞钙信号原理及病理调控” 项目侧记



作者:■ 校报记者 胡平






徐明与研究团队的同学合影 徐明与研究团队的同学合影


  编者按:2017 年2 月,教育部正式公布2016 年度高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)获奖名单。北京大学 《细胞钙信号原理及病理调控》 这一项目获自然科学一等奖。本报特组织记者采写本文,以展示科研工作者求真务实、勇于创新的科学精神,不畏艰险、勇攀高峰的探索精神,团结协作、淡泊名利的团队精神。
人类的健康和疾病与细胞钙信号有极为密切的关系,钙离子作为细胞信使,调节着从基因表达到蛋白活性、从心脏搏动到神经传递、从细胞增殖到衰老凋亡等各种生命过程。
  在国家科技计划和国家自然科学基金的资助下,以北京大学生命科学学院王世强教授、北京大学分子医学研究所程和平院士、北京大学第三医院徐明、张幼怡研究员等为主要完成人的项目团队通过发展多种研究技术,研究细胞钙信号原理及其病理调控机制。其中,程和平院士承担细胞钙信号时空特异性动态活动研究,王世强教授承担心肌细胞钙信号生理调控研究,王世强教授、张幼怡教授和徐明研究员共同承担心肌细胞钙信号的病理调控研究。通过团队的共同努力,系统阐明细胞钙信号的分子机制,“揭开了心脏疾病分子机制的面纱”,为心衰的早期诊断和干预提供了新思路。
  不期而遇的发现,火花四溅的钙信号据程和平院士介绍,细胞迁移活动在器官形成、机体免疫防卫、创伤修复、器官重塑等过程中发挥重要的作用。而钙离子是最古老、作用最广泛的细胞信使,调节着从基因表达到蛋白活性、从心脏搏动到神经传递、从细胞增殖到凋亡等各种生命过程。学界对钙离子与细胞迁移之间关系的探讨可以追溯到十几年前,早期研究发现,在迁移的细胞中存在着“前沿低、后沿高”的钙离子浓度梯度,令人困扰的是,在细胞迁移的控制中心——前沿引导薄层,仍未发现特异的钙信号;而已观测到的低钙信号不足以解释钙离子如何调节迁移细胞引导前沿的动力学过程。
  “很多科学成果是在努力、钻研、探索的前提下完成的,但是追踪不期而遇的实验结果,往往会有不一样的发现。”王世强这样评价“钙闪烁”的发现。在研究的初期,程和平课题组接收了一个研究衰老的973 项目,希望采用人胚肺成纤维细胞研究衰老。在研究的过程中,研究者发现在这些细胞前沿有一些活跃的、稍纵即逝的钙信号,这不期而遇的实验结果引起了程和平老师和他的博士生魏朝亮的关注。在弄清这些钙信号具体功能的过程中,他们发现细胞的迁移和这些钙信号有关;通过新一代激光共聚焦显微成像技术,研究者分辨了细胞前沿局部区域活跃的钙信号,将其命名为“钙闪烁”,并阐明了其形成机制。这一研究结果引起了学术界的广泛关注,《细胞》(Cell)、《自然综述》(Nature Reviews)等国际期刊很快将这个学术结果选为“亮点”进行介绍,该论文也入选了中国科学技术信息研究所发布的 《2009年我国最具国际影响力的百篇国际论文》。第一作者魏朝亮以此工作为主的学位论文被评为“全国优秀博士学位论文”。
  倍道兼进或鹅行鸭步,都是研究的模样“有的工作可以说是十年磨一剑,比如肾上腺素受体调控钙火花的研究,我们早在2003年就开始,但是一直到2009年论文才发表。而有的工作则行云流水,比如抑制小RNA干预心力衰竭的探究,我们只用了8天就获取了主要数据。”王世强对于项目的工作有这样的体会。
  主要负责项目中肾上腺素受体调控钙火花研究的博士生周鹏最开始参与这个项目时还是一个懵懂的本科生,从理论知识到实践的跨越并不是一帆风顺,常常会出现有一些阴差阳错的错误。这样的情况一方面说明学生扎实的实验基本功是实验高成功率的保证,另一方面也体现了从初出茅庐的实验新手到训练有素的科研骨干,这期间需要一个艰苦的培养过程。
  正是在这样挑战与磨砺兼具的情况下,王世强课题组通过先进的松钳-共聚焦显微技术,记录到了产生钙火星的细膜钙通道与产生钙火花的肌质网通道RyR 的分子耦联时间。由于肾上腺素是交感神经的递质,心脏平时的调控主要受交感神经的调控,而交感神经则能通过钙的释放来调节心脏。在这样的背景下,研究首次证明了肾上腺素受体可
以直接调节 RyR。论文在 《美国科学院报》(PNAS)发表的当天,美国科学院院士AndewMarks 发来主题为“好论文(great paper)”的邮件,说“终于有人通过合适的实验阐述了RyR2的蛋白激酶A磷酸化在心肌兴奋收缩耦联中的作用”,这不仅是对研究成果的肯定,更是对王世强孜孜不倦培养训练有素科研骨干的肯定。
  “虽然抑制小 RNA 干预心力衰竭的数据收集只用了8 天,但是模型的建立和功能研究徐明老师的研究组就用了 8 个月的时间。”对于研究的付出与收获,王世强认为这不是一个可以定量去衡量的东西,但是对于成功的研究,王世强认为有两点很关键:“一是强强联合,多个学科共同合作;二是扎实的实验基本功,保证探索性的实验迅速进入状态。”
  多学科合作的硕果,基础研究与疾病研究的缘分“2003 年我博士后出站,当时刚回国的王世强老师是我的答辩评委之一,就是在这个答辩会上我们认识了。”徐明还清楚地记得第一次与王世强相遇的情境。
  通过研究钙信号在心力衰竭中的演变,从而寻找这种演变中的病理分子机制,最后试图在明确这种机制的前提下,能够逆转这种病理过程。这是徐明、张幼怡和王世强等共同合作的研究。当时徐明的博士后导师是北京大学医学部前主任韩启德院士,“韩老师非常鼓励我做交叉学科的研究,认为这可以促进学科的发展和创新的发现。”王世强主要做钙离子调控机理研究,而徐明有心力衰竭疾
病的研究优势,双方一拍即合,开始了疾病早期分子病理机制的研究。
  对于心力衰竭的大鼠模型,运用常规的临床方法观察到的心功能是正常的,而通过更微观的视角能得到不一样的结果。王世强实验室采用独到的松钳-共聚焦显微技术,在疾病模型的功能没有明显差异的情况下,从分子水平上发现钙通道分子间的耦联效率发生下降,从而探测到疾病的早期信号。“不同学科看生命过程的视角不同,无论是西方医学还是祖国的传统医学,都是前人总结出来的经验,方法和工具是固定的;而在交叉学科下发展的新技术、新仪器、新方法,通过它们再去看世界,会展现一个不同视角。在这个过程中对整个生命的理解,不光是疾病,认识会更丰富。”从博士后到研究员再到国家杰出青年基金的获得者,徐明一直强调自己是“学科交叉的获益者”,从最开始和北大化学院合作的细胞影像单分子示踪,到和王世强合作的钙离子调控机制研究,再到现在与北大化学院做基因调控的研究,徐明认为:“学科跨度越大,创新成果产出越有利。”
  最近,超高时空分辨光学成像技术、冷冻电子显微技术、基因测序技术等为研究钙信号及其病理调控提供了新的契机。项目研究者们希望抓住这一契机,研究钙信号时空动态、各参与蛋白的相互关系及其基因表达调控,从分子水平进一步阐明钙信号发生和病理变化的深层次原理。为此,项目研究者们还希望进一步扩大学科交叉,深化研究合作,协力攻克心血管健康与疾病的科学难题。

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